اثر تمرینات مقاومتی بر اسید صفرای کبدی، پروتئین بتاکلوتو و بیان نسبی ژن‌های گیرندة ایکس فارنزوئید، عامل رشد فیبروبلاست 15 و گیرندة 4 عامل رشد فیبروبلاست در بافت کبد موش‌های مبتلا به کبد چرب غیرالکلی

نوع مقاله : مقاله پژوهشی

نویسندگان

1 گروه تربیت بدنی و علوم ورزشی، واحد بجنورد، دانشگاه آزاد اسلامی، بجنورد، ایران

2 دانشگاه صنعتی قم، قم، ایران.

چکیده

زمینه و هدف: اسیدهای صفراوی به‌عنوان پیام‌‌رسان‌های  سوخت‌وسازی مهم در جریان بازسازی کبد و فراوردة نهایی کاتابولیسم کلسترول شناخته می‌شوند که برای جذب مواد مغذی در روده مهم‌اند. پژوهش‌های اخیر اسیدهای صفراوی را به‌عنوان مولکول‌های پیام‌رسان با کارکردهای متنوع توصیف می‌کنند که دارای گیرنده‌های گسترده‌ای در بدن هستند. به‌واسطة این گیرنده‌ها، اسیدهای صفراوی می‌توانند میزان سنتز خود، لیپید، گلوکز و سوخت‌وساز انرژی را تعدیل کنند. مسیر پیام‌رسانی FXR-FGFR4-KLB و نقش آن در تنظیم بیوسنتز اسیدهای صفراوی از موضوعات جدید در سوخت‌وساز کلسترول به‌ویژه در بیماری کبد چرب غیرالکلی (NAFLD) است. با وجود توصیه به شرکت در فعالیت‌های ورزشی منظم برای بیماران مبتلا به NAFLD، توصیه‌های روشنی در خصوص اینکه چه نوع فعالیت ورزشی، با چه شدت و مدتی دارای بیشترین مزایاست، هنوز ارائه نشده است. تمرینات مقاومتی با افزایش اکسایش چربی‌ها، کنترل اشتها و کاهش انرژی دریافتی می‌تواند در بهبود شرایط NAFLD اثرگذار باشد. این پژوهش با هدف بررسی اثر هشت هفته تمرینات مقاومتی بر اسید صفراوی (BA) کبدی، پروتئین بتا کلوتو (KLB) و بیان نسبی گیرندة ایکس فارنزوئید (FXR)، عامل رشد فیبروبلاست 15 (FGF15) و گیرندة 4 عامل رشد فیبروبلاست (FGFR4) در موش‌های نر مبتلا به NAFLD انجام گرفت.
مواد و روش‌ها: در این پژوهش 16 سر موش صحرایی نر نژاد ویستار با سن شش هفته و وزن تقریبی 120-160 گرم، به‌منظور القای شرایط NAFLD، در یک دورة شش‌هفته‌ای رژیم غذایی پرچرب قرار گرفتند و در ادامه به‌طور تصادفی در دو گروه مساوی (هشت سر در هر گروه) شامل گروه‌های کنترل (C) و تمرین مقاومتی (R) تقسیم شدند. شیوة تمرین گروه R شامل بالا رفتن از نردبان یک متر با شبکة دو سانتی‌متری و شیب 85 درجه همراه با بستن سیلندرهای حاوی وزنه به دم موش‌ها، با 50 تا 75 درصد وزن بدن و در یک دورة هشت‌هفته‌ای با تواتر پنج روز در هفته بود. 48 ساعت پس از آخرین جلسة تمرین، آزمودنی‌ها قربانی شدند و نمونه‌گیری بافت کبد برای ارزیابی متغیرهای پژوهش انجام گرفت.  داده‌ها با استفاده از آزمون t مستقل در سطح معناداری 05/0≥P تجزیه‌وتحلیل شدند.
نتایج: در پی هشت هفته تمرینات مقاومتی، مقادیر کبدی BA در گروه R نسبت به گروه C به‌طور معنادار کاهش یافت (0001/0=P). همچنین مقادیر پروتئین KLB (0001/0=P) و بیان نسبی FXR (0001/0=P)، FGF15 (0001/0=P)، FGFR4 (0001/0=P) در گروه R نسبت به گروه C به‌طور معنادار بیشتر بود.
نتیجه‌گیری: کبد چرب غیرالکلی با کاهش بیان ژن‌هایی مانند FXR، FGF15 و FGFR4 و نیز کاهش پروتئین کلوتو همراه است که نتیجة آن اختلال در وضعیت کلسترول و در پی آن آسیب‌های سلولی در کبد است. مداخلة فعالیت ورزشی می‌تواند مسیر پیام‌رسانی FXR-FGFR4-KLB و نقش آن در تنظیم بیوسنتز اسیدهای صفراوی را تحت تأثیر مثبت قرار دهد و به بهبود وضعیت سوخت‌وساز کلسترول در بدن کمک کند. به‌نظر می‌رسد تمرینات مقاومتی تأثیرات سودمندی در بهبود این مسیر پیام‌رسانی داشته باشند. داده‌های این تحقیق نشان‌دهندة ارتباط احتمالی بین تمرینات مقاومتی و بهبود سوخت‌وساز چربی در کبد است. محور عضله-کبد و نقش این نوع تمرینات بر تنظیم افزایشی ژن‌های درگیر در بیوسنتز اسید صفرای کبدی و در پی آن کنترل سوخت‌وساز کلسترول می‌تواند در دستیابی به شناخت بهتری از پاتوژنز NAFLD کمک کند.

کلیدواژه‌ها

موضوعات

عنوان مقاله [English]

Effect of Resistance Training on Hepatic Bile Acid, beta-Klotho Protein and Expression of Farnesoid X Receptor, Fibroblast Growth Factor 15 and Fibroblast Growth Factor Receptor 4 Genes in Hepatic Tissue of Rats with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

نویسندگان [English]

  • Mehri Gholipour 1
  • Najme Rezaeian 1
  • Mohammad Karimi 2
  • Sadegh Cheragh-Birjandi 1
1 Department of physical education, Bojnourd branch, Islamic Azad University, Bojnourd, Iran
2 Qom University of Technology, Qom, Iran
چکیده [English]

Background and Purpose: Bile acids are known as key metabolic messengers during liver regeneration and the end product of cholesterol catabolism, which are important for nutrient absorption in the intestine. Recent studies describe bile acids as messenger molecules with diverse functions that have a wide range of receptors in the body. Due to these receptors, bile acids can modulate the rate of self-synthesis, lipid, and glucose and energy metabolism. The FXR-FGFR4-KLB signaling pathway and its role in the regulation of bile acid biosynthesis is one of the novel issues in cholesterol metabolism, especially in the condition of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Despite the recommendations for patients with NAFLD to participate in regular exercise, the type, intensity and duration of exercise that is most beneficial for these patients is not clearly determined yet. Resistance exercise can be effective in improving NAFLD conditions by increasing fat oxidation, controlling appetite and reducing energy intake. This research was carried out to study the effect of eight weeks of resistance training on liver bile acid (BA), beta klotho protein (KLB) and the expression of farnesoid X receptor (FXR), fibroblast growth factor 15 (FGF15) and fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4) in male rats with non-alcoholic fatty liver disease.
Materials and Methods: In this study, 16 male Wistar rats (age, six-weeks and weight, 120-160 gr) after induction of NAFLD conditions, with six weeks of high-fat diet were randomly divided into two equal groups (n=8 in each group) of Control (C), and resistance training (R). The resistance training protocol included climbing on a 1-meter ladder with a 2-cm grid and an 85-degree incline. Weighted cylinders ranging from 50 to 75% of their body weight were attached to the rats' tails. The training was carried out for eight weeks period with a frequency of five days per week. Rats were sacrificed 48 hours after the last training session, and the liver tissue samples were taken to for measuring the variables. Data were analyzed by using independent t-test at a significance level of p<0.05.
Results: Following eight weeks of resistance training, hepatic BA decreased significantly in R group compared to C group (p=0.001). In addition, KLB protein levels (p=0.001) and the expression of FXR (p=0.001), FGF15 (p=0.001), and FGFR4 (p=0.001) genes were significantly higher in R group compared to C group.
Conclusion: Non-alcoholic fatty liver is associated with a decrease in the expression of genes such as FXR, FGF15 and FGFR4, as well as a decrease in klotho protein, which results in a disturbance in cholesterol status and subsequent cell damage in the liver. The exercise intervention may have positive effect on the signaling pathway of FXR-FGFR4-KLB and its role in regulating the biosynthesis of bile acids and improve cholesterol metabolism in the body. It seems that resistance training has beneficial effects in improving this signaling pathway.
The data of the present study indicate a possible relationship between resistance training and improvement of fat metabolism in the liver. The muscle-liver axis and the role of this type of exercises on the up-regulation of genes involved in the biosynthesis of hepatic bile acid and then the control of cholesterol metabolism can help in achieving a better understanding of the pathogenesis of NAFLD.
 
 

کلیدواژه‌ها [English]

  • Fatty Liver
  • Bile Acids
  • Signaling Pathway
  • Resistance Training

مراجع

  1. Sun B, Karin M: Obesity, inflammation, and liver cancer. Journal of hepatology. 2012; 56(3):704-713.
  2. Ucero AC, Sabban B, Benito-Martin A, Carrasco S, Joeken S, Ortiz A. Laser Therapy in Metabolic Syndrome-related Kidney Injury. Photochemistry and photobiology. 2013; 89(4):953-960
  3. Norouzpour, M., Marandi, S. M., Ghanbarzadeh, M., Zare Mayavan, A. A. The effect of combined training on serum concentrations of inflammatory cytokines and factors associated with metabolic syndrome in elderly women with fatty liver. Journal of Sport and Exercise Physiology, 2022; 15(2): 64-75. [In Persian]
  4. Zhou H, Hylemon PB. Bile acids are nutrient signaling hormones. Steroids. 2014; 86:62-8
  5. Perino A, Demagny H, Velazquez-Villegas L, Schoonjans K. (2020). Molecular Physiology of Bile Acid Signaling in Health, Disease, and Aging. Physiol Rev. 2020; 101(2):683-731.
  6. Fadaeipuor S, Babaei Z, Parsian H, Motevalizadeh Ardekani A, Nikbakhsh N. Comparison of the Serum Total Bile Acids and Cholesterol Levels in Breast Cancer Patients with Control Group. J Babol Univ Med Sci. 2016; 18 (8) :48-53.
  7. Fabbrini E, Sullivan S, Klein S. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease: biochemical, metabolic, and clinical implications. Hepatology. 2010; 51(2):679-89.
  8. Kliewer SA, and Mangelsdorf DJ. Bile acids as hormones: the FXR-FGF15/19 Pathway. Dig. Dis. 2015; 33: 327–331.
  9. Agrawal A, Parlee S, Perez-Tilve D, Li P, Pan J, Mroz PA, Kruse Hansen AM, Andersen B, Finan B, Kharitonenkov A, DiMarchi RD. Molecular elements in FGF19 and FGF21 defining KLB/FGFR activity and specificity. Mol Metab. 2018; 13:45-55.
  10. Takahashi Y, Sugimoto K, Inui H, Fukusato T. Current pharmacological therapies for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. World Journal of Gastroenterology. 2015; 21(13): 3777-85.
  11. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, Charlton M, Sanyal AJ. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology. 2012; 55(6): 2005-2023.
  12. Whitsett M, VanWagner LB. Physical activity as a treatment of nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review. World Journal of Hepatology. 2015; 7(16): 2041-52.
  13. Keating SE, Hackett DA, George J, Johnson NA. Exercise and non-alco holic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. Journal of Hepatology. 2012; 57(1):157-66.
  14. Zelber-Sagi S, Buch A, Yeshua H, Vaisman N, Webb M, Harari G, et al. Effect of resistance training on non-alcoholic fatty-liver disease a ran domized-clinical trial. World Journal of Gastroenterology. 2014; 20(15):4382-92.
  15. Adams LA, Angulo P. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Postgraduate Medical Journal. 2006; 82(967): 315-322.
  16. Hajighasem A, Farzanegi P, Mazaheri Z. Effects of combined therapy with resveratrol, continuous and interval exercises on apoptosis, oxidative stress, and inflammatory biomarkers in the liver of old rats with non-alcoholic fatty liver. Archives of Physiology and Biochemistry. 2018; 20:1–9.
  17. Luo M, Yan J, Wu L, Wu J, Chen Z, Jiang J, Chen Z, He B. Probiotics Alleviated Nonalcoholic Fatty Liver Disease in High-Fat Diet-Fed Rats via Gut Microbiota/FXR/FGF15 Signaling Pathway. J Immunol Res. 2021; 2021:2264737.
  18. Thirupathi A, da Silva Pieri BL, Queiroz JAMP, Rodrigues MS, de Bem Silveira G, de Souza DR, Luciano TF, Silveira PCL, De Souza CT. Strength training and aerobic exercise alter mitochondrial parameters in brown adipose tissue and equally reduce body adiposity in aged rats. J Physiol Biochem. 2019; 75(1):101-108.
  19. Mirghani SJ, Peeri M, Yaghoobpour Yekani O, Zamani M, Feizolahi F, Nikbin S, Derakhshideh A, Mousavi N, Khojasteh Z, Nasrollahi Z, Khorasani E, Ghodousi Johari E, Afshar T, Azarbayjani MA. Role or Synergistic Interaction of Adenosine and Vitamin D3 Alongside High-Intensity Interval Training and Isocaloric Moderate Intensity Training on Metabolic Parameters: Protocol for an Experimental Study. JMIR Research Protocols. 2019; 8(1): e10753.
  20. Tenhagen M, van Diest PJ, Ivanova IA, vander Wall E, vander Groep P. Fibroblast growth factor receptors in breast cancer: Expression downstream effects, and possible drug targets. Endocr Relat Cancer. 2012; 19(4): R115-129.
  21. Zhu QN, Xie HM, Zhang D, Liu J, Lu YF. Hepatic bile acids and bile acid-related gene expression in pregnant and lactating rats. Peer J. 2013; 1, e143.
  22. Chávez-Talavera O, Tailleux A, Lefebvre P, and Staels B. “Bile acid control of metabolism and inflammation in obesity, type 2 diabetes, dyslipidemia, and nonalcoholic fatty liver disease,” Gastroenterology, 2017. 152(7): 1679–1694.e3.
  23. Carbajo-Pescador S, Porras D, García-Mediavilla MV and et al. “Beneficial effects of exercise on gut microbiota functionality and barrier integrity, and gut-liver axis crosstalk in anin vivomodel of early obesity and NAFLD,” Disease Models & Mechanisms. 2019; 12(5): 1-46.
  24. Jamshidpour, A., Tadibi, V., Rezvani, N. Effect of 8 weeks Aerobic Training and Artichoke Distillate on Lipid Profile and Liver Enzymes in Women with Non-Alcoholic Fatty Liver. Journal of Sport and Exercise Physiology, 2022; 15(4): 11-18. [In Persian]
  25. Chen J, and Vitetta L. “Gut microbiota metabolites in NAFLD pathogenesis and therapeutic implications,” International Journal of Molecular Sciences, 2020. vol. 21, no. 15, p. 5214.
  26. Ludwig J, Viggiano T. R., McGill DB, Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with hitherto unnamed disease. Mayo Clinic Proc. 1980; 55 (7): 434-8.
  27. Papandreou D, Andreou E. Role of diet on non-alcoholic fatty liver disease: An updated narrative review.2015 World Journal of Hepatology; 7 (3): 575–82.
  28. Yazdanpazhooh S, Banaeifar A, Arshadi S, Eizadi M. The effect of resistance training on PPARy expression in subcutaneous fat tissue of diabetic rats with high fat diet and STZ. Razi J Med Sci. 2019; 26(8):68-77.
  29. Hashida R, Kawaguchi T, Bekki M, Omoto M, Matsuse H, Nago T, Takano Y, Ueno T, Koga H, George J, Shiba N, Torimura T. Aerobic vs. resistance exercise in non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review. J Hepatol. 2017; 66(1):142-152.
  30. De Piano A, de Mello MT, Sanches PDL, da Silva PL, Campos RM, Carnier J, Corgosinho F, Foschini D, Masquio DL, Tock L, Oyama LM. Long-term effects of aerobic plus resistance training on the adipokines and neuropeptides in nonalcoholic fatty liver disease obese adolescents. European Journal of Gastroenterology & Hepatology, 2012; 24(11): 1313-1324.
  31. Rector RS, Thyfault JP. Does physical inactivity cause nonalcoholic fatty liver disease? Journal of Applied Physiology, 2011; 111(6): 1828-1835.
  32. García-Hermoso A, Ramírez-Vélez R, Ramírez-Campillo R, Peterson MD, Martínez-Vizcaíno V. Concurrent aerobic plus resistance exercise versus aerobic exercise alone to improve health outcomes in paediatric obesity: A systematic review and meta-analysis. British Journal of Sports Medicine. 2018; 52(3):161-6.
  33. Fuchs M. Non-alcoholic Fatty liver disease: the bile Acid-activated farnesoid x receptor as an emerging treatment target. Journal of Lipids. 2012:934396.
  34. McGettigan BM, McMahan RH, Luo Y, Wang XX, Orlicky DJ, Porsche C, Levi M, Rosen HR. Sevelamer improves Steatohepatitis, inhibits liver and intestinal farnesoid X receptor (Fxr), and reverses innate immune dysregulation in a mouse model of non-alcoholic fatty liver disease. Journal of Biological Chemistry. 2016; 291:23058–23067.
  35. Côté, I., Ngo Sock, E.T., Lévy, É. et al. An atherogenic diet decreases liver FXR gene expression and causes severe hepatic steatosis and hepatic cholesterol accumulation: effect of endurance training. Eur J Nutr. 2013;52, 1523–1532.

 

فایل ها

سابقه مقاله

  • تاریخ دریافت: 18 اردیبهشت 1402
  • تاریخ بازنگری: 15 تیر 1402
  • تاریخ پذیرش: 16 مرداد 1402
  • تاریخ اولین انتشار: 28 شهریور 1402
  • تاریخ انتشار: 01 آذر 1402

هم رسانی

ارجاع به این مقاله

آمار